Nel nuovo capitolo della saga, John Rambo è ingaggiato da un gruppo di missionari cristiani per far loro da scorta in una difficile e rischiosa missione umanitaria: portare aiuto ad una popolazione birmana, da lunghi anni oppressa dal regime di Rangoon. Nel corso del viaggio alcuni dei missionari vengono catturati dall'esercito e Rambo si troverà con un compito ai limiti dell'impossibile: reclutare sul posto un drappello di mercenari per salvare le loro vite.