Dopo che Jason Bourne ha svelato al mondo intero l'esistenza del programma segreto Treadstone, la CIA teme che si scoprano anche gli altri programmi usati per formare spie e combattenti e decide di cancellare ogni traccia del Treadstone e del suo derivato Outcome, eliminando tutti gli scienziati, i medici e gli agenti coinvolti. L'operazione condotta dal colonnello Eric Byer trova però uno stop davanti al ribelle Aaron Cross, agente segreto che non accetta di essere terminato e che vuole scoprire la verità sugli esperimenti genetici che lo rendono dipendente da una serie di farmaci che ne amplificano le capacità fisiche e psichiche. L'unica a poterlo aiutare nella sua missione per disintossicarsi e non dipendere più dal governo è una delle dottoresse incaricate di tenere d'occhio gli agenti, anch'essa a sua insaputa a rischio "chiusura".